Von der Reformation bis zum Ende des Dreißigjährigen Krieges: Die Wormser Bischöfe von 1524 bis 1652

Heinrich von der Pfalz (1487–1552), Sohn des Kurfürsten Philipp des Aufrichtigen, war für den geistlichen Stand bestimmt und sammelte zahlreiche Pfründen, u. a. in Mainz, Köln, Straßburg und Ellwangen. 1524 wurde er nach dem Rücktritt Flersheims Koadjutor des Bischofs von Worms, erhielt aber nie die Weihe. Im selben Jahr wählte ihn Utrecht zum Bischof, doch verlor er 1528 nach militärischen und finanziellen Konflikten die weltliche Herrschaft an Karl V. und legte das Amt nieder. Nach dem Tod Reinhards von Rüppurr (1533) verwaltete Heinrich das Bistum Worms, blieb aber politisch schwach und konnte die Reformation nicht verhindern. 1541 wurde er Bischof von Freising. Er starb am 3. Januar 1552 in Ladenburg und wurde im Wormser Dom beigesetzt.

Dietrich von Bettendorf wurde im Jahre 1518 oder 1519 in der Diözese Worms geboren. Nach dem Tod des Bischofs Heinrich bei Rhein wurde Bettendorf am 10. März 1552 vom Wormser Domkapitel als dessen Nachfolger postuliert. Die Admission durch Papst Julius III. erfolgte am 28. November 1552. Dietrich von Bettendorf konnte die durch den Augsburger Religionsfrieden reichsrechtlich abgesicherte Durchsetzung der reformatorischen Lehre auf pfälzischem Territorium unter Pfalzgraf Ottheinrich nicht verhindern. Aufgrund der äußerst ungünstigen Ausgangssituation konnte es Dietrich von Bettendorf nicht gelingen, seine Diözese in dieser Zeit des religiösen Umbruchs unbeschadet zu erhalten.

Georg von Schönenberg wurde im Jahre 1529 oder 1530 in der Diözese Trier geboren. Der 1580 gewählte Georg von Schöneburg machte sich nach seiner Wahl Hoffnungen, 1582 auch Mainz zu erlangen. Obwohl sich diese Pläne zerschlugen, da er sich im Domkapitel aufgrund seines Eigensinns keiner Beliebtheit erfreute, verschaffte ihm die dortige Dompropstei noch im gleichen Jahr den für seine Wormser Amtsführung dringend notwendigen finanziellen Rückhalt. Unter seinem Pontifikat hielten die konfessionellen Streitigkeiten mit dem lutherischen Wormser Rat und dem übermächtigen kurpfälzischen Nachbarn an.  Ansätze für eine Konsolidierung der katholischen Kirche finden sich in der Tätigkeit mehrerer Altgermaniker, denen Schöneburg wichtige Aufgaben anvertraute. Wichtigster Streitpunkt in der Auseinandersetzung mit dem Pfalzgrafen Johann Kasimir war das Kondominat in der bischöflichen Residenz Ladenburg. 

Philipp von Rodenstein entstammte einem edelfreien Geschlecht, das seit dem 13. Jh. seinen Stammsitz auf der gleichnamigen Burg im Odenwald hatte.  Nach dem Tod Georgs von Schönenburg wählte ihn das Domkapitel  am 16. September 1595 zum Bischof von Worms. Durch die Einführung der Reformation in der Kurpfalz, zu deren Territorium der größte Teil der Wormser Diözese gehörte, war das Bistum in der zweiten Hälfte des 16. Jh. der alten Kirche fast völlig verlorengegangen. Der Wormser Dom verdankt Philipp von Rodenstein einen 1604 aufgestellten neuen Hochaltar, der untergegangen ist. Auch einige im Bischofshof durchgeführte Renovierungsarbeiten gehen auf seine Initiativen zurück

Der im Jahre 1540 oder 1541 geborene Philipp Cratz von Scharfenstein kam aus einem niederadeligen Geschlecht, dessen Stammsitz bei Kiedrich im Rheingau lag. Er begann seine geistliche Karriere vor 1560 am Wormser Domstift. 1571 stieg er dort zum Scholaster auf. Nach dem Tode Philipps von Rodenstein wählte das Wormser Domkapitel am 4. Mai 1604 den inzwischen 60-jährigen Cratz von Scharfenstein zum Bischof. Zum Zeitpunkt seiner Wahl besaßen die Katholiken in weniger als 15 Orten noch das alleinige Recht der Religionsausübung.  Nur wenige Wochen nach seiner Wahl, am 13. Juli 1604, verstarb er in Mainz.

Wilhelm von Effern entstammte dem Kölner Ritter- und Schöffengeschlecht der Overstolz von Efferen und wurde 1563  geboren.  Als Philipp Cratz von Scharfenstein kurz nach seiner Erhebung zum Bischof von Worms im Sommer 1604 gestorben war, wählte das Domkapitel Wilhelm von Effern zu dessen Nachfolger. Die Diözese Worms war in der zweiten Hälfte des 16. Jh. durch Einführung der Reformation in der Kurpfalz auf wenige Pfarreien reduziert. Die Durchsetzung der Säkularisation durch die Pfalzgrafen hatte ihre weltlichen Besitzungen stark in Mitleidenschaft gezogen. Mit der protestantischen Bürgerschaft seiner Bischofsstadt geriet er wiederholt in Streit. Dabei wurde 1608 der Bischofshof geplündert. Unter seinem Pontifikat finden sich – wesentlich später als in den Nachbarstädten – Anzeichen für eine Konsolidierung des Katholizismus.

Georg Friedrich Greiffenclau von Vollrads (1573–1629) leitete von 1617 bis zu seinem Tod 1629 das Bistum Worms und von 1627 bis 1629 zusätzlich das Erzbistum Mainz. In Worms bemühte er sich insbesondere um den Wiederaufbau von Bistum und Hochstift, die infolge der Reformation starke Einbußen erlitten hatten. Enge politische und militärische Verbindungen pflegte er nach Trier und Speyer, in der Mainzer Bischofsstadt begann er 1627 mit dem Bau des kurfürstlichen Schlosses. Kirchenpolitisch führte er in Mainz die gegenreformatorische, tridentinische Linie seiner Vorgänger fort.

Georg Anton von Rodenstein wurde am 29. September 1579  geboren. Nach dem Tode des Mainzer Erzbischofs Georg Friedrich Greiffenclau von Vollrads (1616–29), der zugleich das Bistum Worms innegehabt hatte, wählte das Kapitel Rodenstein am 20. August 1629 zu seinem Nachfolger. Bereits 1629 berief er die Kapuziner nach Worms, auch für die seit 1606 in Worms tätigen Jesuiten, die zeitweise in schweren Spannungen zum Stadtrat standen, setzte er sich ein. Um 1650 erreichten Diözese und Hochstift den Tiefpunkt ihrer Geschichte, denn nach den Zerstörungen des großen Krieges war keine ruhige Entwicklung möglich, da der restituierte kalvinistische Kurfürst Karl Ludwig von der Pfalz (1648–80) erneut die Auseinandersetzungen um die Rechte des kleinen und schutzlosen Hochstiftes begann. Dessen Fortbestand war durch den wirtschaftlichen Niedergang infolge des Krieges, aber auch durch Mißstände in der Verwaltung ernsthaft gefährdet.