Der Mainzer Dom kann auf eine über 1000 jährige Geschichte zurückblicken.

Schon die alte Römerstadt Moguntiacum war Sitz eines Bischofs. Eine christliche Gemeinde ist seit dem 4. Jahrhundert bezeugt. Die spätantike Hauptkirche lag mit großer Wahrscheinlichkeit westlich des heutigen Dombaus an der Stelle der jetzigen Johanniskirche.

Um das Jahr 900 ließ Erzbischof Hatto (891-913) die alte Kathedrale neu gestalten; Teile dieses Neubaus haben sich in den Wänden des Mittelschiffs der Johanniskirche bis heute erhalten.

Bereits der alte Dom war dem heiligen Martin von Tours geweiht. Mit dem Bau einer neuen Kathedrale nach 975 verlor die alte Hauptkirche ihre Bedeutung und übernahm die Funktion einer Stiftskirche. Sie blieb baulich mit der neuen Kathedrale über einen Gang verbunden. Kirchenpatron ist seither Johannes der Täufer.

Nach seinem Märtyrertod wurden Reliquien des heiligen Bonifatius (Mainzer Bischof 747-754) in einer angrenzenden Kapelle des alten Doms aufbewahrt und später in Fulda bestattet. Das Bonifatius-Denkmal von 1357 befindet sich seit 1823 im Dom.

Unter Erzbischof Willigis (975-1011) erreichte die kirchen- und reichspolitische Bedeutung des Erzbistums Mainz einen Höhepunkt. Der persönlich eng mit dem ottonischen Kaiserhaus verbundene Erzbischof beschloss den Bau einer neuen, größeren Bischofskirche, welche die Stellung der Mainzer Erzbischöfe in der Gesamtkirche und im Reich monumental zum Ausdruck bringen sollte.

Entgegen der üblichen Kirchengestaltung befand sich der Hauptaltar des Doms nicht im Osten, sondern im Westen. Diese Ausrichtung kopierte die besondere Aufstellung des römischen Papstaltars in St. Peter. Auch mit dem Bau eines Atriums und einer Eingangskirche im Osten sowie mit deren Namensgebung „Maria ad gradus" griff Willigis auf das römische Vorbild zurück.

Vom Gründungsbau haben sich Reste der Bausubstanz in den östlichen Flankierungstürmen und im Nordquerhaus erhalten.

Aufgrund der hervorgehobenen Stellung der Mainzer Erzbischöfe in Kirche und Reich stand der Dom oft im Zentrum wichtiger historischer Ereignisse des Mittelalters: Bereits 1049 hielt Papst Leo IX. hier eine wichtige Synode ab.

Mainz war Ort von insgesamt sieben Krönungen. So setzte Erzbischof Willigis 1002 Heinrich II. die Krone auf (wahrscheinlich im alten Dom). Außerdem wurden hier gekrönt: Konrad II. (1024), Agnes, die Gemahlin Heinrichs III. (1044), Gegenkönig Rudolf von Schwaben (1077), Mathilde von England, die Braut Heinrichs V. (1110), Gegenkönig Philipp von Schwaben (1198). 1212 empfing der bedeutende Stauferkaiser Friedrich II. im Mainzer Dom die Krone von Erzbischof Siegfried II. von Eppstein.

Kaiser und Könige sahen die Mainzer Kathedrale als ein zentrales Bauwerk ihres Reiches an, viele Besuche belegen dies. Bereits die feierliche Domweihe 1036 fand in Anwesenheit von Kaiser Konrad II. (1024-1039) und Kaiserin Gisela statt. Besonders Heinrich IV. (1056-1106) förderte den Um- und Ausbau des Kaiserdoms. 1114 heirateten hier Heinrich V. (1106-1125) und Mathilde von England.

Mainz war Schauplatz mehrerer Hof- und Reichstage: 1054 wurde Bischof Gebhard von Eichstätt als Papst Viktor II. (1055-1057) in Mainz nominiert. Während des Hoftags im März 1188 entschloss sich Kaiser Friedrich I. (1152-1190) in Mainz zum Zweiten Kreuzzug. Bereits 1145 hatte Bernhard von Clairvaux, Gründer des Zisterzienserordens, im Dom in einer Predigt zum Kreuzzug aufgerufen.

Während des Hoftags von 1235 verkündete Kaiser Friedrich II. (1198-1250) den "Mainzer Landfrieden". Der letzte Reichstag im Dom fand 1517 im großen Kapitelsaal statt.

Der Mainzer Dom ist eng mit den Anfängen der Reformation verbunden. Auf Betreiben des Mainzer Erzbischofs Kardinal Albrecht von Brandenburg (1514-1545) berief das Domkapitel 1520 Wolfgang Capito, einen Freund Martin Luthers, und 1521 Kaspar Hedio zu Dompredigern nach Mainz. Beide gehörten später zu den wichtigsten Anhängern der Reformation.

In ihren Mainzer Predigten hatten sie wohl noch keine ausdrücklichen Lehren Luthers vorgetragen, doch waren die Reden bereits stark von dem Gedanken einer Erneuerung des religiösen und kirchlichen Lebens auf biblischer Grundlage geprägt. Ihre Tätigkeit in Mainz führte dazu, dass die lutherischen Ideen hier vor allem an der Universität und im Klerus früh Anhänger fanden.

Nachdem sich der in der Religionsfrage zunächst unentschlossene Erzbischof Albrecht schließlich 1523/24 gegen die neue Lehre wandte, verließen Capito und Hedio das Domstift und die Stadt.

Während der Französischen Revolution kämpften Reichstruppen unter preußischer Führung gegen die französische Besetzung von Mainz. Bei der Belagerung und Beschießung gerieten große Teile der Stadt in Brand. Die Ostgruppe, die Dächer des Langhauses und der Kreuzgang des Doms wurden am 28./29. Juni 1793 schwer beschädigt oder zerstört.

Nach dem endgültigen Zusammenbruch des Alten Reichs und des Erzbistums Mainz wehte seit 1798 erneut die französische Trikolore auf dem Westturm. Das Militär nutzte den beschädigten Dom als Lebensmittellager. Einen Wiederaufbau als Gotteshaus lehnte die französische Verwaltung zunächst ab, sogar der Abriss des Doms wurde erwogen.

Im März 1801 folgte die Versteigerung der kostbaren Inneneinrichtung. Bis auf die Denkmäler und Altäre war der Dom weitgehend leergeräumt. Das barocke Chorgestühl konnte später zurückgekauft und für den Dom gerettet werden.

Der 1802 als Bischof des neu gegründeten Bistums Mainz eingesetzte Joseph Ludwig Colmar (1802-1818) konnte 1803 in Verhandlungen mit der französischen Regierung in Paris die Rückgabe der Domkirche in kirchliche Obhut erreichen und begann mit dem Wiederaufbau. Am 15. August 1804 weihte er die Bischofskirche wieder.

Die neue Martinus-Glocke wurde 1809 aus erbeuteten preußischen Kanonen gegossen, die Napoleon I. dem Mainzer Bischof geschenkt hatte. Nach der Leipziger Völkerschlacht diente das Gotteshaus 1813 den französischen Truppen auf dem Rückzug als Lazarett. Rund 6000 Soldaten sollen hier betreut worden sein, die fast die gesamte Holzausstattung in dieser Zeit verheizten. Erst ab November 1814 konnte der Dom wieder für Gottesdienste genutzt werden.

Nach dem Zusammenbruch des alten Erzbistums Mainz wurde zwischen 1802 und 1821 ein neues Bistum mit veränderten Grenzen festgelegt. Der Mainzer Dom bewahrte auch nach der Neugründung seine Funktion als Bischofssitz und als Zentrum des religiösen Lebens.

Einer der wichtigsten Erneuerer der katholischen Kirche in Deutschland erhielt am 25. Juni 1850 im Mainzer Dom die Bischofsweihe: Freiherr Wilhelm Emmanuel von Ketteler (1811-1877). Sein politisches, soziales und religiöses Engagement machte Ketteler weit über die Bistumsgrenzen hinaus bekannt. Besondere Aufmerksamkeit fanden seine Adventspredigten 1848 im Mainzer Dom zur Sozialen Frage. Zu den großen Aufgaben Kettelers gehörte auch die grundlegende Renovierung (1856-1879) des stark gefährdeten Doms.

Zwischen 1909 und 1928 erhielt der weiterhin einsturzgefährdete Dom neue Betonfundamente, welche die originalen Eichenholzpfähle ersetzten.

Während des Zweiten Weltkriegs erlitten Teile des Doms durch Bombentreffer 1942-1944 schwere Schäden, große Teile des Kreuzgangs wurden zerstört. Bis 1960 konnte die Kathedrale jedoch wieder hergestellt werden.

Die Kathedrale war Mittelpunkt des ersten deutschen Katholikentags 1848 sowie der Jubiläums-Katholikentage von 1948 und 1998.

Während seiner Deutschlandreise im November 1980 besuchte Papst Johannes Paul II. (1978-2005) den Mainzer Dom. In den Kapitelsälen traf das katholische Kirchenoberhaupt Vertreter der Evangelischen Kirche und des Rates der Juden in Deutschland zum Meinungsaustausch.